Долгие годы связывают В. В. Новожилова с Ленинградским политехническим институтом. Здесь он начал работать в 1922 году, с 1938 г. по 1951 г. заведовал кафедрой «Экономика машиностроения». С 1951 по 1966 г. В. В. Новожилов заведует кафедрой статистики Ленинградского инженерно-экономического института. В последние годы жизни В. В. Новожилов руководил Лабораторией систем экономических оценок Ленинградского отделения Центрального экономико-математического института АН СССР. Интенсивная научная и учебно-методическая работа разворачивается на кафедре «Экономика машиностроения». В. В. Новожилов с 1929 г., по его воспоминаниям, стал интенсивно изучать экономику промышленности, совмещая преподавание в вузе с работой консультантом и экспертом в проектных институтах. Удачное сочетание этих двух видов работ побудило В. В. Новожилова начать изучение и разрабатывать методологию оценки народнохозяйственной эффективности вариантов капитальных вложений. В 1933–1934 гг. он выполнил оригинальное исследование на тему «Народнохозяйственные нормативы в энерго-экономических расчетах и способы их определения». В этой работе он впервые применил экономико-математическую модель для нахождения оптимальных решений. С тех пор главной темой работ В. В. Новожилова стала методология измерения затрат и результатов в народном хозяйстве, нашедшая отражение в его фундаментальной монографии «Проблемы измерения затрат и результатов при оптимальном планировании». На кафедре «Экономика машиностроения» складывается научное направление «Экономическая эффективность капитальных вложений и новой техники». Развивая эту проблему, в 1939–1941 гг. В. В. Новожилов выдвинул научное положение о том, что затраты на производство продукта определяются не только прямыми, но и обратными связями. Уже тогда он впервые пришел к выводу, что нет изолированной проблемы эффективности капитальных вложений, что эта проблема является частью более общей проблемы оптимального использования ресурсов. Став одним из родоначальников кибернетического метода в экономике, В. В. Новожилов заложил основы новой отрасли экономической науки, известной теперь как теория оптимального функционирования экономики. В конце 1950-х годов В. В. Новожилов получает широкое признание как один из лидеров экономико-математического направления. Математические методы анализа экономических явлений и прежде занимали заметное место в работах В. В. Новожилова. В частности, он широко использовал метод Лагранжа в анализе оптимизационных задач. Новый импульс для широкого использования математических методов дало появление линейного программирования, начало которому положили работы Л. В. Канторовича. В. В. Новожилов оценил богатые возможности нового математического аппарата, который как нельзя лучше подходил к теоретическим построениям Новожилова. За развитие экономико-математических методов В. В. Новожилов совместно с Л. В. Канторовичем и В. С. Немчиновым в 1965 году был удостоен Ленинской премии. В 1967 году в издательстве «Экономика» была опубликована книга В. В. Новожилова «Проблемы измерения затрат и результатов при оптимальном планировании» — единственная монография в творческом наследии ученого. Выход книги был заметным событием экономической жизни, переводы монографии вскоре были изданы во многих странах. В этой книге теоретическая концепция В. В. Новожилова изложена с наибольшей полнотой.